新藥研發解決方案

一、新藥研發現狀
      醫藥行業關乎人類健康，關系到國計民生?！靶滤幯邪l是醫藥行業技術進步的核心，是新世紀各國科技、經濟競爭的戰略制高點”。從生產能力看，我國藥品生產能力居世界前列，但是中國醫藥大而不強，究其主要原因是缺少創新藥物，難以引領醫藥市場。目前，創新型新藥的開發一直是各個制藥公司關注的焦點，我國“重大新藥創制”科技重大專項的實施表明了國家對新藥研究的重視，也充分表達了國家新藥研究的導向，即由仿制向創新的轉移。把握“重大新藥創制”的實質是致力于研制具有自主知識產權的創新藥物，建立和完善符合國際規范的新藥研究技術平臺，推動新藥研發的進程。
      新藥研發是一項系統的技術創新工程，具有高投入、高收益、高風險、長周期的特點?？偟膩碚f可以分為兩個階段：研究和開發，這兩個階段相繼發生、互相聯系。區分兩個階段的重要標志是候選藥物的確定，所謂候選藥物即擬進行系統的臨床前試驗并進入臨床研究的活性化合物。藥物研究階段主要包括四個重要環節：靶標的確定、模型的建立、先導化合物的發現和先導化合物的優化。
      隨著藥物潛在新穎化學結構實體發現數量的快速增多，傳統藥物化學觀點認為，當前藥物創新似乎已經走入瓶頸，新藥研發的難度越來越大。以美國、日本、歐洲國家為首的新藥研發強國，針對全球藥物研發現狀與產業發展需求不斷調整新藥研發重點與方向采取各種策略與方法多角度促進新藥研發。
      目前計算機模擬已經成為繼實驗、理論之后的新藥研發的第三種研究手段，且發展迅速。計算機輔助藥物設計的方法已廣泛應用于新藥研發的各個階段，從早期靶標的識別到先導化合物的發現，從先導化合物的優化到其臨床前ADME/Tox性質測試等。

 
圖1新藥研發流程圖。

二、計算機輔助藥物設計
      計算機輔助藥物設計（Computer Computer-Aided Drug Design Aided Drug Design，CADD）是應用量子力學、分子動力學、構效關系等基礎理論數據研究藥物對靶標作用的藥效模型，從而達到藥物設計目的的一門新興學科。計算機輔助藥物設計方法的出現和發展，提高了藥物開發的效率，也為人們攻克一些頑癥提供了嶄新的思路。隨著人類基因組計劃的完成和相關研究的深入，大量與疾病相關的基因被發現，藥物的作用靶點和作用機理不斷被闡明，藥物研究的成功率逐步提高，新藥開發的速度進一步加快。藥物分子設計開始向實用化方向邁進，成為近年來真正推動創新藥物研究的核心技術之一。
      計算機輔助藥物設計方法主要分成兩種：一種是從活性小分子化合物出發，通過改造、修飾等方法得到活性更好、毒性更低的新化合物，這種方法稱為基于配體的藥物設計；另一種是從生物靶標大分子結構出發，尋找、設計能夠與它發生相互作用并調節其功能的小分子，稱為基于結構的藥物設計?；谂潴w的藥物設計方法包括定量構效關系（QSAR）和藥效基團方法，基于結構的藥物設計方法又分為分子對接和全新藥物設計方法。

 
圖2計算機輔助藥物設計方法分類

      計算機輔助藥物設計的宗旨在于發現先導化合物，縮短新藥研發周期，節約成本。計算機技術與藥物化學的整合，不僅可以快速地發現并改造出結構新穎的藥物先導，還可以對藥物世界的一切未知進行預測，解決藥物設計領域的難題。

三、目前藥物設計領域需要解決的主要問題
1. 如何發現在物理性質、化學性質、生物學性質等方面都表現卓越的先導化合物？
2. 如何快速、高效優化已有的先導化合物并進行活性預測？
3. 如何尋找藥物分子的關鍵作用位點，探索分子間相互作用機制？
4. 如何預測藥物的安全性？

四、計算機輔助藥物設計在新藥研發中的應用
多尺度虛擬篩選發現先導化合物
1.分子對接的虛擬篩選
      分子對接是分子模擬的重要方法之一，其本質是兩個或多個分子之間的識別過程，其過程涉及分子之間的空間匹配和能量匹配。分子對接主要用于研究藥物小分子與生物大分子發生相互作用的分子機制以及高通量的虛擬篩選。Surflex-Dock整合先進的速度、準確度和可用性為高通量虛擬篩選提供獨一無二的陽性富集率。它采用一個隨著陰性訓練集化合物的增加不斷升級和參數化的經驗打分函數和一個依賴基于表面的分子相似性方法的搜索引擎。它是目前業界公認的優秀分子對接工具。
2. 藥效團模型識別全新骨架尋找新先導化合物
      藥效團是一種與生物活性相關的抽象分子特征的表示方法。這些抽象分子特征包括三維的（親疏水性基團、帶電/可離子化基團、氫鍵供體/受體等），二維的（子結構）和一維的（物化和生物性質）。一個三維的藥效團模型給出了這些藥效基團之間的特定三維排列方式。利用一系列結構和生物活性具有一定差別的化合物數據集構建一、二和三維藥效團模型，這些模型可用于檢索三維數據庫。 GALAHAD采用先進的遺傳算法和多元化的打分函數，考慮分子能量、立體相似性和藥效位點重合，同時還考慮構象的柔性，不確定的立體化學性質，可變的環結構，多種部分匹配限制和可變的特征位點表征。藥效團模型以超分子的形式返回出來，包含了訓練集中每個分子的信息，能用于探測數據庫中匹配模型的新結構的3D檢索提問式。沒有包括在訓練集中的新目標分子可用于擬合模型，產生與配體親和力直接相關的能量打分和立體與藥效團相似性。因此能成為非常高效的藥效團模型構建解決方案。
3. 基于片段的3D-QSAR模型——TopomerCoMFA
      TopomerCoMFA作為第二代的定量構效關系模型構建方法具有四大特點：模型生成速度快、全自動進行數據擬合、無需手動疊合分子結構、模型可用于虛擬篩選。
2003年，Cramer 用TopomerCoMFA方法對一些具有可比性的（文獻發表過的）數據進行了“半自動”的QSAR模型計算，Cramer把其他文獻中的模型比做“手動”模型。對來源于文獻的15個3D-QSAR模型（共847個分子結構）的分析計算都很成功，對133個結構的QSAR模型統計發現，平均q2為0.520（文獻平均值為0.636），平均SDEP為0.688（文獻平均值為0.553）。
      2007年，Gunther等對最近報道的7篇文獻中的10個QSAR模型用TopomerCoMFA方法進行了重現，10個模型共包括510個化合物，文獻報道的平均優質主成分數為4.2，q2為0.71，r2為0.92，s為0.34；用TopomerCoMFA方法確定的優質主成份數為4.4，q2為0.63，r2為0.86，SDEP為0.37。盡管略差于文獻中的報道，但是每個模型中分子疊合都是客觀的，增強了模型之間的可比性，而且計算僅僅用幾分鐘的時間，大大提高了效率。
      Mohammad A. Khanfar等人將多種虛擬篩選方法聯用來發現新型糖原合成酶激酶3β（GSK-3β）抑制劑。首先采用類藥五規則對化合物庫里面的小分子進行了初篩，然后利用DISCOtech對幾個已知的GSK-3β抑制劑搭建3D-藥效團模型，并利用此模型對前一步篩選的得到的小分子進一步的過濾，保留打分靠前的分子進行了基于受體的虛擬篩選最終成功的識別出一系列結構多樣性的有潛力的抑制劑，其中8個化合物具有nm水平的親和力。得出影響分子活性的關鍵因素：氫鍵和空間位阻。這些研究表明，多尺度的虛擬篩選方法有能力識別出全新的、抑制能力更強的GSK-3β抑制劑。
參考文獻
Discovery of Novel GSK-3β Inhibitors with Potent in Vitro and in Vivo Activities andExcellent Brain Permeability Using Combined Ligand- and Structure-Based Virtual Screening.Mohammad A. Khanfar, Ronald A. Hill, AmalKaddoumi, and Khalid A. El Sayed.J. Med. Chem. 2010, 53, 8534–8545
先導化合物的優化（骨架躍遷、R-基團優化、全新藥物設計）
      全新藥物設計（De novo Design）是一種基于受體或配體結構的三維信息，采用計算機輔助藥物設計技術，設計出能與受體特異性結合的先導化合物的方法。全新藥物設計軟件MUSE，能幫助用戶獲得更多新穎的類藥化合物。MUSE內置基于配體的打分函數，可以對一組先導化合物進行優化，得到在形狀與藥效團性質上類似，但結構新穎的類藥化合物。成功的藥物候選物應該考慮到：靶點的藥效、靶點的選擇性、合理的ADME/T性質等。MUSE允許生成這樣的新穎類藥化合物，滿足多重藥物設計的指標。
      近日，阿斯利康公司科學家利用全新藥物設計方法開發出一類新穎的5-HT1B受體拮抗劑。該公司科學家以一個已知的5-HT1B受體拮抗劑作為模板化合物，集中在哌嗪環取代的研究上，設計得到了一系列以吡唑環取代的新化合物。通過化學合成以后進行了實驗測試，證明該類以吡唑環取代哌嗪環的化合物是第一類高活性、非質子化的5HT1B受體拮抗劑，且在hERG和磷脂代謝異常方面相較于原有的哌嗪結構有了明顯的改善。

pki(nM) = 7.91±0.043                  pki(nM) = 9.37±0.23
圖3新型5-HT1B受體拮抗劑的發現（左：先導化合物；右：新化合物）

 
參考文獻
De Novo Design of a Picomolar Nonbasic 5-HT1B Receptor Antagonist. David A. Nugiel, Jennifer R. Krumrine, Daniel C. Hill, James R. Damewood, Jr., Peter R. Bernstein, Cynthia D. Sobotka-Briner, JianWei Liu, Anna Zacco and M. Edward Pierson. J. Med. Chem. 2010, 53 (4), 1876–1880
作用機制揭示——同源模建與分子對接技術聯用
      許多生物體的完整基因組的應用都集中在基因產物——蛋白質的功能上。這個功能通常都由蛋白精確的三維結構所決定。蛋白質的結構在實驗上可以通過X射線晶體衍射或NMR分析來確定。這些方法非?；ê臅r間而且對于某些蛋白經常不起作用。由于蛋白家族中的三維折疊比起它們的序列來更加保守，因此在計算機輔助藥物設計中比較蛋白模建為從序列信息到確定蛋白結構提供了完整的解決方案。
      巨修煉等人為了進一步了解非競爭性抑制劑(noncompetitive antagonist, NCA)fipronil選擇性結合于gamma-氨基丁酸受體(GABARs)的機理，以Torpedo marmorata的煙堿樣乙酰膽堿受體(nAChR)冷凍電子顯微鏡結構為模板，通過同源建模搭建了人α1β2γ2 以及家蠅β3 GABAR的三維結構模型。通過Surflex-Dock 將fipronil對接到人α1β2γ2 以及家蠅β3 GABAR 的結合口袋中，計算得到的結合親合力與實驗結果一致。比之人的α1β2γ2 受體，fipronil結合到家蠅β3 受體的結合能力更強。另外，Surflex-Dock 的對接結果分析顯示：fipronil與GABAR 第二個跨膜區(TM2)的Ala2 以及Thr6 之間形成的氫鍵相互作用在配體選擇性結合中起著非常重要的作用。人α1β2γ2 以及家蠅β3GABAR 亞基之間的差異導致了fipronil這種選擇性結合的差異。
參考文獻
Homology modeling of human α1β2γ2 and house fly β3 GABA receptor channels and Surflex-docking of fipronil. Jin Cheng, Xiu-LianJu, Xiang-Yang Chen, Gen-Yan Liu. J.Mol.Model. 2009, 15, 1145-1153
計算機輔助化合物成藥性（ADME/Tox）評價
      在藥物研發的過程中，除了化合物本身的生物活性外，其理化性質、機體吸收、代謝、毒性等一系列性質（ADME/Tox）往往是制約化合物是否能成為藥物分子的關鍵因素。在過去的新藥創制過程中，約60%的藥物由于ADME性質不佳或毒性過大而導致開發失敗，為此研究者付出了沉重的資金和時間代價。因此，在藥物設計及新藥開發早期就開展藥物ADME/T研究并指導化合物合成，有利于提高新藥研發的成功。ACD/Percepta是一款ADME/Tox性質預測與先導物優化軟件，憑借其準確的預測結果、豐富的結果參考信息以及簡便的可操作性，得到國內外藥物科研單位的廣泛使用。通過ADME/Tox預測工具Percepta指導藥物設計、藥代、毒理等實驗的開展，可以縮短研發周期，降低成本，獲得安全、有效的治療藥物。

圖4化合物（以阿司匹林為例）的成藥性預測界面

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